Actrice belge, Cécile de France est formée à l’École nationale supérieure des arts et techniques du théâtre de Lyon. Elle débute au théâtre en 1996 et au cinéma cinq ans plus tard. Elle tourne alors avec Richard Berry et Eugène Green. Mais c’est son personnage d’Isabelle dans L’auberge espagnole (2002) de Cédric Klapisch qui la rend célèbre et lui vaut le César du meilleur espoir féminin. On la voit ensuite dans diverses productions dont Irène (2002) d’Ivan Calbérac et Haute tension (2003) d’Alexandre Aja. Avec Les poupées russes (2005) de Klapisch, suite de L’auberge espagnole, elle gagne le César de la meilleure actrice dans un second rôle.
Cécile de France devient alors une valeur sûre du cinéma français. Elle est à l’affiche de Mauvaise foi (2006) de Roschdy Zem et Mesrine (2008) de Jean-François Richet. Elle est nommée au César de la meilleure actrice pour Fauteuil d’orchestre (2006) de Danièle Thompson, Quand j’étais chanteur (2006) de Xavier Giannoli et Un secret de Claude Miller (2007).
Sa carrière prend une dimension internationale avec Au-delà (2010) de Clint Eastwood mais l’expérience est sans lendemain. Elle reste une interprète appréciée du public français et tourne avec régularité. Cécile de France est encore nommée au César de la meilleure actrice avec La belle saison (2015) de Catherine Corsini et Mademoiselle de Joncquières (2018) d’Emmanuel Mouret. Elle trouve d’autres bons rôles avec Le gamin au vélo (2011) des frères Dardenne ou Ôtez-moi d’un doute (2017) de Carine Tardieu. On la retrouve au sein du brillant casting de The French Dispatch (2021) de Wes Anderson.