Repéré au théâtre par la productrice et scénariste Bonnie Turner, Topher Grace est engagé en 1998 pour la série télévisée That ’70s Show, aux côtés d’Ashton Kutcher. Le jeune acteur de vingt ans se fait alors connaître d’un large public, et participe à cette production jusqu’en 2005.
Steven Soderbergh lui offre un petit rôle dans Traffic (2000), qui lui permet de décrocher le Young Hollywood Award de la révélation masculine.
Le voilà définitivement lancé, et Hollywood lui propose alors de nombreux seconds rôles qu’il assure en parallèle de sa collaboration à des séries télévisées.
Topher Grace retrouve Soderbergh sur les tournages de Ocean’s Eleven (2001) et Ocean’s Twelve (2004). Et on le voit à l’affiche de plusieurs longs métrages, comme Le Sourire de Mona Lisa (2003) de Mike Newell, Valentine’s Day (2010) de Garry Marshall, Interstellar (2014) de Christopher Nolan, Under the Silver Lake (2018) de David Robert Mitchell, Vol à haut risque de Mel Gibson (2024).
Deux rôles se distinguent dans sa filmographie : le rival de Peter Parker, Eddie Brock / Venom, dans Spider-Man 3 (2007) de Sam Raimi ; et David Duke, directeur national du KKK, dans BlacKkKlansman : J’ai infiltré le Ku Klux Klan (2018) de Spike Lee.
