Acteur et grand nom de la scène britannique, Rufus Sewell était particulièrement populaire dans les années 90, époque durant laquelle il se fit remarquer au cinéma dans le Hamlet de Kenneth Branagh, Carrington de Christopher Hampton, Martha meet Frank, Daniel et Lawrence, La courtisane, avec Catherine McCormack.
Dans l’esprit des cinéphiles, il reste surtout associé au film de science-fiction culte des années 90, Dark City d’Alex Proyas, en 1998.
Il joua dans quelques blockbusters, dont Chevalier avec Heath Ledger en 2001, The Extremist de Christian Duguay, Abraham Lincoln, chasseur de vampires de Timur Bekmambetov, Hercule de Brett Ratner et Gods of Egypt de Proyas.
En 2019, il tient un rôle essentiel dans le biopic sur Judy Garland, avec Renée Zellweger, Judy. On le retrouve dans The Father (2020) de Florian Zeller.