Acteur symbole de la génération Scream, Matthew Lillard a joué auparavant dans Ghoulies 3 et Serial Mother de John Waters.
La trilogie Scream fait de lui une vedette à partir de 1996 et il enchaîne de nombreuses productions pour adolescents : Supersens, Elle est trop bien ! Wing Commander, 13 fantômes, Cursus Fatal, Scooby-Doo…
Parmi ses films plus sérieux, on citera Peines d’amour perdues de Kenneth Branagh (2000) et The Descendants d’Alexander Payne (2011).
Aux USA, il double le personnage de Sammy dans les films animés de Scooby-Doo depuis 2010. Il est aussi apparu dans le reboot de Twin Peaks le temps de 4 épisodes, et la série Good Girls.
En 2012, la quarantaine dépassée, il réalise son premier long, Fat Kid Rules the World qui connaît une carrière confidentielle sur quelques écrans indépendants.