Caleb Landry Jones tient d’abord des petits rôles pour les frères Coen (No Country for Old Men) et David Fincher (The Social Network), tout en jouant dans des séries télévisées. Il ne dédaigne pas le cinéma commercial et on le croise en « Hurleur » dans X-Men : Le commencement (2011) de Matthew Vaughn. Mais il privilégie le cinéma indépendant. Caleb Landry Jones obtient un premier rôle avec Antiviral (2012) de Brandon (fils de) Cronenberg, présenté dans la section Un Certain Regard du Festival de Cannes.
Cet emploi inaugure une série de personnages inquiétants et torturés. Par la suite, le jeune acteur fait des choix audacieux et de qualité, tournant sous la direction de John Boorman (Queen and Country, 2014), Jordan Peele (Get Out, 2017), David Lynch (la saison 3 de Twin Peaks), Martin McDonagh (Three Billboards : Les panneaux de la vengeance, 2017), Sean Baker (The Florida Project, 2017) et Jim Jarmusch (The Dead Don’t Die) : des seconds rôles que ce digne héritier de William Dafoe marque de son magnétisme.
Parmi ses autres films, on peut citer Byzantium (2013) de Neil Jordan, Mad Love in New York (2014) des frères Sadie, Stonewall (2015) de Roland Emmerich, Barry Seal: American Traffic (2017) de Doug Liman, et The Kindness of Strangers (2019) de Lone Scherfig. On le retrouve à l’affiche du film australien Nitram de Justin Kurzel, pour lequel il obtient le prix d’interprétation masculine au Festival de Cannes 2021.
