Margo Martindale est un second rôle bien-aimé du cinéma américain et de la série télévisée. Elle démarre d’ailleurs à la télévision, à la fin des années 80, quand elle approche la quarantaine.
La carrière de plus de trente ans de Margo Martindale lui a permis de tourner avec de nombreux réalisateurs appréciés du public : Tony Scott (Jours de tonnerre, 1990), Joe Johnston (Les aventures de Rocketeer, 1991), George Miller (Lorenzo, 1992), Sydney Pollack (La firme, 1993 ; Sabrina, 1995), Robert Benton (Un homme presque parfait, 1994), Tim Robbins (La dernière marche, 1995), Rob Reiner (Les fantômes du passé, 1996), Sidney Lumet (Critical Care, 1997), Griffin Dunne (Les ensorceleuses, 1008), Neil Jordan (Prémonitions, 1998), Ang Lee (Chevauchée avec le diable, 1999), Stephen Daldry (The Hours, 2003), Taylor Hackford (L’échange, 2000), Thomas Vinterberg (It’s all about love, 2003), Clint Eastwood (Million Dollar Baby), Alexander Payne (Paris, je t’aime, 2006 ; Downsizing, 2018), Jaulle Collet-Serra (Esther, 2009), Richard LaGravanese (Sublimes créatures, 2011), John Wells (Un été à Osage County, 2013), John Krasinski (La famille Hollar, 2016), Garry Marshall (Joyeuse fête des mères, 2016), et plus récemment Elizabeth Banks (Crazy Bear, 2023).
Parmi les nombreuses séries où elle est apparue, Margo Martindale fut particulièrement appréciée dans Justified (2011) qui lui vaut un Primetime Emmy Awards et de nombreuses nominations, Dexter (2006-2008), The Americans (2013-2018), American Crime Story (2021), Your Honor (2020-2023)…