Acteur américain, James Russo débute au cinéma dans le teen movie Ça chauffe au lycée Ridgemont (1982) d’Amy Heckerling, aux côtés de Sean Penn. Il y incarne un jeune voyou. S’ensuit une longue liste de personnages d’antagonistes, dans des polars et autres films d’action, mais aussi des drames psychologiques.
Second couteau inquiétant dans Il était une fois en Amérique (1984) de Sergio Leone, il est à l’affiche de Cotton Club (1985) de Francis Ford Coppola et China Girl (1987) d’Abel Ferrara, qu’il retrouvera dans Snake Eyes (1993). Il incarne l’amant de Theresa Russell dans Cold Heaven (1983) de Nicolas Roeg, et le père de River Phoenix dans My Own Private Idaho (1991) de Gus Van Sant.
Dans les années 90, on le remarque également dans Donnie Brasco (1997) de Mike Newell et La neuvième porte (1999) de Roman Polanski. La décennie suivante le voit aussi à l’aise dans le western (Open Range de Kevin Costner, 2004) que le polar (Public Enemies de Michael Mann, 2009). James Russo obtient le prix d’interprétation au Festival de San Diego pour le thriller The Box (2003) de Richard Pepin.
On le revoit dans le film mexicain Miss Bala (2011) de Gerardo Naranjo, et Django Unchained (2012) de Quentin Tarantinon, pour un rôle d’odieux esclavagiste. James Russo passe à la mise en scène avec le drame familial Not a Stranger (2018) qui est primé au Route 66 Film Festival. L’acteur est du casting de Flagday (2021) de Sean Penn, sélectionné en compétition officielle au Festival de Cannes.