Natasha Lyonne est une actrice américaine dont la carrière a démarré à 6 ans dans les années 80 dans Pee Wee’s Playhouse (1986) et La brûlure de Mike Nichols. Parmi ses très nombreux longs métrages, on peut citer les films Denis la malice (1993), Tout le monde dit I Love You de Woody Allen (1996) et le film indépendant Les taudis de Beverly Hills dont elle tient le premier rôle en 1998.
En 1999, elle fait partie de la clique d‘American Pie, teen comédie au succès phénoménal qui révèle une ribambelle de jeunes talents. Elle apparaîtra dans les chapitres 2 (2001) et 4 en 2011.
Natasha Lyonne intervient sur les écrans français par la suite dans Scary Movie 2, Kate et Leopold, Blade Trinity, 4h44 dernier jour sur terre d’Abel Ferrara (2012), Imogene (2012) ou encore la comédie décalée Jamais entre amis de Leslye Headland (2015).
En 2021, on retrouve Natasha Lyonne parmi les premiers rôles du biopic à Oscars Billie Holiday : une affaire d’État de Lee Daniels.
Les Américains peuvent la voir régulièrement sur scène, depuis 2008, où elle excelle. Les Français, pour leur part, savourent ses apparitions sur Netflix dans Orange is the New Black. Elle est apparue dans 81 épisodes entre 2013 et 2019 ; elle en a même réalisé un épisode.