Acteur, scénariste et producteur américain, Zach Galifianakis est né en 1969 à Wilkesboro, en Caroline du Nord, aux Etats-Unis. Son père est d’origine grecque, ce qui explique la consonnance de son nom. Même s’il est allé à l’université, le jeune homme n’a décroché aucun diplôme et s’est rapidement lancé dans une carrière d’humoriste à la télévision. On le retrouve notamment dès 1996 dans la série Boston Common, avant d’enchaîner les petits rôles au cinéma, souvent dans des comédies.
On le voit notamment dans Beautés empoisonnées ! (David Mirkin, 2001) avec Sigourney Weaver, puis dans Snow, Sex and Sun (Brendan Malloy et Emmett Malloy, 2001). Il se diversifie toutefois en jouant dans le film angoissant Abîmes (David Twohy, 2002) et dans le film d’auteur Into the Wild (Sean Penn, 2008). Toutefois, le comédien est surtout très présent à la télévision durant toute la décennie 2000.
Après avoir joué dans Jackpot (Tom Vaughan, 2008), c’est lui qui le décroche en étant l’un des trois héros de la comédie à succès Very Bad Trip (Todd Phillips, 2009) qui fait de lui une nouvelle valeur sûre de la comédie à l’américaine grâce à un chiffre de près de 470 millions de dollars de recettes mondiales. La même année, on le voit aussi dans In the Air (Jason Reitman, 2009) et Be Bad ! (Miguel Arteta, 2009), faisant de cette année 2009 un véritable tremplin.
Ensuite, il tente de tenir le haut de l’affiche avec la comédie Date limite (Todd Phillips, 2010) à côté de Robert Downey Jr. avant de retrouver ses potes dans Very Bad Trip 2 (Todd Phillips, 2011) qui casse à nouveau la baraque, même si son budget a doublé par rapport au précédent. Ensuite, il est opposé à Will Ferrell dans Moi, député (Jay Roach, 2012) qui est un gros échec pour les deux comiques.
Dès lors, Zach Galifianakis ne peut refuser un Very Bad Trip 3 (Todd Phillips, 2013), nettement moins bon et qui connaît une carrière décevante, mettant fin à la saga. La même année, le vent tourne pour le comique car sa collaboration avec Owen Wilson dans Amis pour la vie (Matthew Weiner, 2013) se traduit par un bide cinglant. L’année suivante, il joue tout de même dans l’acclamé Birdman (Alejandro G. Iñárritu, 2014) face à Michael Keaton. Toutefois, il se spécialise de plus en plus dans les voix pour films d’animation et interprète une quarantaine d’épisodes de la série Baskets entre 2016 et 2019.
Au cinéma, il ne rencontre plus vraiment le succès dès qu’il est en haut de l’affiche et se contente souvent de seconds rôles comme dans Lilo & Stitch (Dean Fleischer Camp, 2025).