Humoriste portugais qui n’a jamais obtenu la nationalité française, Luis Rego s’est installé en France en 1960 pour fuir la dictature militaire de son pays. Bien lui en a pris : il intègre la troupe des Charlots, d’abord connue dans la chanson, puis devenue en 1971 un phénomène de cinéma avec Les bidasses en folie de Claude Zidi. L’acteur est à l’affiche de cette production comique, et le sera pour Le retour des bidasses en folie (1983) de Michel Vocoret et Le retour des Charlots (1992) de Jean Sarrus.
Mais Luis Rego prend ses distances avec la bande de Gérard Rinaldi pour tracer sa route en solo au cinéma et à la radio. On le voit ainsi dans Les bronzés (1978) de Patrice Leconte, Les hommes préfèrent les grosses (1981) de Jean-Marie Poiré, Debout les crabes, la mer monte ! (1983) de Jean-Jacques Grandjouan, ou La smala (1984) de Jean-Loup Hubert. Il trouve son meilleur rôle avec le film d’auteur Maine Océan (1986) de Jacques Rozier, dont il partage l’affiche avec Bernard Menez.
En 1987, il tourne son seul long métrage en tant que cinéaste, Poule et frites, interprété par Anémone et lui-même, et qui s’avère un naufrage artistique et commercial.
On revoit Luis Rego dans des œuvres aussi diverses que Ma vie est un enfer (1991) de Josiane Balasko, Le cœur fantôme (1996) de Philippe Garrel, La vie ne me fait pas peur (1999) de Noémie Lvovsky, Fleurs de sang (2002) d’Alain Tanner, Quatre étoiles (2006) de Christian Vincent et Après-lui (2007) de Gaël Morel.
Dans les années 2010, il est encore au générique de quelques films dont Copacabana (2010) de Marc Fitoussi et Nocturama (2016) de Bertrand Bonello. Luis Rego a également été actif à la télévision et au théâtre, où il a collaboré avec Jean-Luc Moreau, Marc Camoletti, Pierre Laville…