« Mannequin de l’année » en 1968, Cybill Sheperd débute au cinéma dans La dernière Séance, de son compagnon d’alors, Peter Bogdanovich en 1971.
Avec lui, elle tourne à plusieurs reprises (Daisy Miller, 1974 ; Enfin l’Amour, 1975 ; Texasville, 1990 et Broadway Therapy, 2014), sans retrouver le même succès. A part son rôle dans Taxi Driver (Martin Scorsese, 1976), et Alice de Woody Allen (1991), sa carrière cinématographique reste très limitée.
En revanche, la série Clair de Lune, qui révéla Bruce Willis (1985-1989) lui donne une nouvelle popularité qui lui permet d’afficher de nouvelles ambitions sur le grand écran. En 1989, avec Robert Downey Jr, elle est la star du Ciel s’est trompé, nouveau long du réalisateur de Dirty Dancing. Sa carrière commerciale hollywoodienne ne s’en remettra pas.