Acteur américain, William Smithers a été formé à l’Actors Studio. Dans les années 1950, il joue ainsi Shakespeare et Tchekhov, et se produit notamment à Broadway. Il aborde parallèlement la télévision et s’y montre prolifique. En 1956, il obtient son premier rôle au cinéma, celui d’un lieutenant dans Attaque ! de Robert Aldrich.
Mais ses prestations pour le grand écran sont épisodiques. William Smithers est davantage connu du public pour ses rôles dans des séries, dont Peyton Place (1965-66) et Dallas (1981-89), où il incarne le magnat du pétrole Jeremy Wendell, antagoniste de JR.
Le comédien apparaît toutefois dans deux longs métrages célèbres des années 1970, le polar Scorpio (1973) de Michael Winner et le film de guerre Papillon (1973) de Franklin J. Schaffner, dans le rôle du directeur du bagne. William Smithers est également célèbre pour avoir gagné un procès contre MGM, relatif à ses droits contractuels pour la série Executive Suite (1976).
Il cesse de tourner après une apparition dans la série Walker, Texas Ranger (1994). Installé à Santa Barbara, William Smithers y crée le Santa Barbara Theatre of the Air (2003-2005). Dans les années 2010, il siège au conseil d’administration de TV Santa Barbara et au comité consultatif des arts de la ville. William Smithers est décédé le 26 mai 2026 à l’âge de 98 ans.