Formée à l’Université de Fordham et à l’École dramatique de Yale, Patricia Clarkson débute au théâtre, se produisant à Broadway. Le cinéma lui ouvre ses portes en 1987 et elle incarne l’épouse d’Eliot Ness dans Les incorruptibles de Brian De Palma, avant de donner la réplique à Clint Eastwood dans La dernière cible (1988) de Buddy Van Horn. Donald Petrie, Taylor Hackford et Jon Amiel la dirigent ensuite, mais Patricia Clarkson est surtout remarquée dans le film lesbien High Art (1998) de Lisa Chodolenko. On la retrouve dans La ligne verte (1999) de Frank Darabont, The Pledge (2001) de Sean Penn, et la comédie Bienvenue à Collinwood (2002) d’Anthony et Joe Russo.
Patricia Clarkson se montre ensuite digne héritière d’une Agnes Moorehead dans le mélodrame Loin du paradis (2002) de Todd Haynes, et se voit nommée à l’Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle pour Pieces of April (2003) de Peter Hedges. Les amateurs de cinéma indépendant la préfèrent toutefois dans le touchant The Station Agent (2003) de Thomas McCarthy, dans lequel elle partage l’affiche avec Peter Dinklage et Bobby Cannavale.
Désormais visage familier du cinéma américain en ces années 2000, Patricia Clarkson au jeu subtil et à l’élégance remarquée devient un second rôle précieux. Elle est remarquable dans Dogville (2003) de Lars von Trier, Good Night and Good Luck (2005) de George Clooney, Vicky Cristina Barcelona (2008) et Whatever Works (2009) de Woody Allen, ainsi que Shutter Island (2010) de Martin Scorsese.
Les années 2010 révèlent moins de films intéressants mais Patricia Clarkson élargit son audience en incarnant la scientifique Ava Paige dans la dystopie adolescente Le labyrinthe (2014) de Wes Ball et sa suite (2015). Patricia Clarkson a par ailleurs été active à la télévision, lauréate de deux Emmy Awards pour Six pieds sous terre (2001) et du Golden Globe de la meilleure actrice dans un second rôle pour la mini-série Sharp Objects (2018).