Acteur américain, John C. Reilly débute au cinéma en 1988, tout en menant en parallèle une carrière à la scène. On le remarque en soldat dans Outrages (1989) de Brian De Palma. Dans les années 90, il tient un nombre considérable de petits rôles, pour Tony Scott (Les anges de la nuit, 1990), Woody Allen (Ombres et brouillard, 1991), Lasse Hallström (Gilbert Grape, 1993), Ulu Grosbard (Georgia, 1995) ou Terrence Malick (La ligne rouge, 1998).
Paul Thomas Anderson l’intègre à son univers avec Double mise (1996), Boogie Nights (1997) et surtout Magnolia (1999) où sa composition de policier attendri est saisissante. La décennie suivante le montre souvent à l’affiche, et dans des films de qualité. Il est nommé à l’Oscar du meilleur acteur dans un second rôle pour Chicago (2002) de Rob Marshall.
Martin Scorsese croise sa route, et le dirige dans Gangs of New York (2002) et Aviator (2004). John C. Reilly tourne également avec Stephen Daldry, Walter Salles et Robert Altman, tout en déployant des talent musicaux dans le biopic Walk Hard: The Dewey Cox Story (2007) de Jake Kasdan.
Alternant premiers et seconds rôles, films indépendants et productions cossues, John C. Reilly reste très actif dans les années 2010, et collabore également avec des cinéastes européens.
Parmi ses longs métrages, on peut citer We Need to Talk About Kevin (2011) de Lynne Ramsay, Tales of Tales (2015) de Matteo Garrone, The Lobster (2015) de Yórgos Lánthimos et Kong: Skull Island (2017) de Jordan Vogt-Roberts. En 2018, il porte le western Les frères Sisters de Jacques Audiard et incarne Oliver Hardy dans Stan et Ollie de Jon S. Baird.
