Simon Rex est d’abord acteur de cinéma pornographique gay de 1993 à 2000. À partir du milieu des années 90, il apparaît aussi dans des séries télévisées dont Alerte à Malibu. Il change de cap au cinéma à la décennie suivante où on le voit dans des comédies et autres films de genre (polars, petites productions d’horreur, teen movies). Simon Rex joue ainsi dans Les vampires du désert (2001) de J.S. Cardone, Scary Movie 3 (2003) et 4 (2006) de David Zucker, ou Hotel California (2008) de Geo Santini.
Dans les années 2010, Il garde toujours un pied à la télévision en tant qu’acteur, animateur, producteur et scénariste, tout en ayant une activité de rappeur. L’application Mobile Vine lui vaut d’avoir plus de 850 000 abonnés. Au cinéma, il tourne quelques séries B comme Scary Movie 5 (2005) de Malcolm D. Lee, Halloweed (2016) de LazRael Lison et Drones (2019) de Jordan Rubin.
C’est alors que le réalisateur indépendant Sean Baker lui propose le premier rôle de Red Rocket (2021). Le film relate l’histoire d’un ancien pornstar de Los Angeles qui revient dans sa ville natale du Texas, et n’y est pas le bienvenu. Le long métrage est sélectionné en compétition officielle au Festival de Cannes.
