S’il démarre dans L’arriviste d’Alexander Payne, en 1999, les spectateurs se souviennent peut-être de Nicholas d’Agosto dans la comédie burlesque Fired Up ! de Will Gluck (2008), Mardi gras de Phil Dornfeld (2008), et surtout Destination finale 5 de Steven Quale (2011) qui sera son plus gros succès au cinéma.
A la télévision, le comédien est remarqué en 2007 dans la saison 2 de Heroes où il tient un rôle récurrent. Il est également au casting de 14 épisodes de Masters of Sex entre 2013 et 2014. Puis, il tient le rôle principal de la série de NBC en 2 saisons Trial and Error (2017-2018). Plus récemment, il a tenu un petit rôle récurrent dans Esprits criminels (2022-2024).
Sa carrière peu remarquable sur le grand écran cessera en 2011 après la comédie loufoque et sexy Mardi Gras: Spring Break (American Hot’lidays en France), avec Carmen Electra. Le succès de Destination finale 5 n’en fera jamais un jeune premier. Beaucoup ne le remarqueront même pas dans ce film d’épouvante qui vaut surtout pour ses scènes choc et non ses acteurs.
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