Acteur australien, Anthony LaPaglia débute à la scène en 1983. Il sera toujours fidèle au théâtre et sera récompensé du Tony Award du meilleur acteur dans une pièce pour Vu du pont d’Arthur Miller (1998). Partagé entre les studios australiens et américains, il consacre l’essentiel de sa carrière au cinéma et à la télévision.
Dans les années 90, il est vu dans des films aussi divers que Innocent Blood (1992) de John Landis, Le client (1994) de Joel Schumacher, Trees Lounge (1996) de Steve Buscemi, Summer of Sam (1999) de Spike Lee et Accords et désaccords (1999) de Woody Allen.
Les studios américains l’utilisent souvent pour des emplois de policier ou mafieux. C’est le cinéma australien qui lui offre son meilleur rôle dans le drame Lantana (2001) de Ray Lawrence. Son personnage de père de famille policier lui vaut le prix du meilleur acteur décerné par l’Australian Film Institute.
Ses compatriotes l’apprécient ensuite dans plusieurs longs métrages dont Happy Hour (2003) de Mike Bencivenga, Winter Solstice (2004) de Josh Sternfeld, Conspiration (2009) de Robert Connoly, A Month of Sunday (2015) de Matthew Saville, et Holding the Man (2017) de Neil Armfield. Ces films sont souvent destinés à un marché local.
Aux États-Unis, Anthony LaPlagia est à l’affiche du polar Salton Sea (2002) de D.J. Caruso et de la comédie policière Mafia Blues 2 (2002) de Harold Ramis. Il connaît aussi une forte popularité avec la série télévisée FBI : Portés disparus (2002-2009).
On le revoit en 2017 en fabricant de poupées dans le film d’horreur Annabelle 2 : La création du mal (2017) de David F. Sandberg. Anthony LaPaglia est à l’affiche de Nitram de Justin Kurzel, présenté en compétition officielle au Festival de Cannes 2021.