Sam Shepard a une intense activité de dramaturge et de metteur en scène de théâtre, après des débuts dans des spectacles expérimentaux de New York. Mais c’est au cinéma que sa contribution rencontre une large audience. Il est un scénariste reconnu, notamment pour Zabriskie Point (1970) de Michelangelo Antonioni, Paris, Texas (1984) de Wim Wenders, et Fool for Love (1985) de Robert Altman, adapté de sa pièce, et dont il partage l’affiche avec Kim Basinger.
Sam Shepard est également un comédien talentueux : son visage romantique et son jeu subtil font merveille dans le rôle du fermier des Moissons du ciel (1978), le chef-d’œuvre de Terrence Malick, auprès de Richard Gere et Brooke Adams.
Une autre interprétation mémorable est celle de l’astronaute Chuck Yeager dans L’étoffe des héros (1983) de Philip Kaufman, pour lequel il est nommé à l’Oscar du meilleur acteur dans un second rôle.
Parmi les nombreux autres films de sa carrière, on peut citer Frances (1982) de Graeme Clifford, Baby Boom (1987) de Charles Shyer, The Pledge (2001) de Sean Penn, L’assassinat de Jesse James par le lâche Robert Ford (2006) d’Andrew Dominik, Brothers (2009) de Jim Sheridan, ainsi que Mud (2012) et Midnight Special (2016) de Jeff Nichols. Sam Shepard a aussi été dirigé par Volker Schlöndorff, Alan J. Pakula, Ridley Scott et Doug Liman.