Actrice espagnole, María Barranco a commencé par mener des études de médecine qu’elle abandonne au début des années 80 pour étudier la comédie. Si elle joue au théâtre et obtient quelques rôles secondaires au cinéma, elle est véritablement révélée par Pedro Almodovar qui lui offre un rôle dans sa comédie culte Femmes au bord de la crise de nerfs (1988). La jeune actrice y gagne un Goya de la meilleure actrice dans un second rôle.
On la retrouve à l’affiche d’Attache-moi ! (Almodovar, 1989) et surtout en transsexuel dans Les vies de Loulou (Luna, 1990), rôle qui lui permet d’obtenir le second Goya de la meilleure actrice dans un emploi secondaire. L’année suivante, elle est aussi à l’affiche du Roi ébahi (Uribe, 1991), puis joue pour Julio Medem dans L’écureuil rouge (1993). Par la suite, on la revoit dans L’effet papillon (Colomo, 1995), 99.9 (Villaronga, 1997) et La fille de tes rêves (Trueba, 1998).
Toutefois, au cours des deux décennies suivantes, l’actrice est davantage présente au théâtre et à la télévision. Au cinéma, on l’a revue dans Les Sorcières de Zugarramurdi (de la Iglesia, 2013).