Acteur canadien, Chris Makepeace a été repéré dès l’âge de 10 ans en 1974 dans un court-métrage télévisé canadien. Toutefois, il est surtout visible dans la comédie Arrête de ramer, t’es sur le sable (Reitman, 1979). En 1980, il incarne le rôle principal de Veux-tu être mon garde du corps ? (Bill) avec notamment Matt Dillon. Cette ascension se poursuit avec La course à la mort : l’ultime solution (Burke, 1981) dont il tient un rôle essentiel à coté de Lee Majors. Toutefois, le film est un gros échec commercial et Chris Makepeace trouve surtout des emplois à la télévision.
Il revient au cinéma avec Le jeu du faucon (Schlesinger, 1985) dans un petit rôle. Il en retrouve un premier dans Vamp (Wenk, 1986), Captive Hearts (Almond, 1987) et Aloha Summer (Lee Wallace, 1988), mais l’échec est encore au tournant. Les années 90 sont consacrées à des apparitions à la télévision, puis Chris Makepeace devient assistant réalisateur sur des petites productions durant toute la décennie 2000. Il a abandonné la comédie.